«Ренессанс генной терапии»: как лечат и будут лечить орфанные болезни

Орфанные — это редкие заболевания, для которых нет радикального лечения. В какой точке находится лечение орфанных генетических болезней, как развивается наука, и чего ждать через несколько лет людям с редкими диагнозами — прокомментировала Екатерина Захарова, д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ МГНЦ, председатель экспертного совета «Всероссийского общества орфанных заболеваний».

Один на 10 тысяч

Сейчас известно больше чем о 7000 орфанных заболеваний. По приблизительным подсчетам, людей с редкими болезнями в мире 350 млн., 15 млн. из них — в России.

Каждая страна самостоятельно решает, какие болезни попадают под определение «орфанные». В США это болезни, которые встречаются у 1 человека из 1500, в Японии — у 1 заболевшего на 2500 человек, в России — у 1 на 10 000 человек.

Муковисцидоз, СМА, гемофилия, буллезный эпидермолиз — это те редкие болезни, которые появляются в информационном пространстве чаще всего. Во многом это заслуга благотворительных фондов и пациентских организаций. Сейчас их объединил проект «Редкое искусство помогать». Его цель — рассказать о редких диагнозах и о том, что пациентов с орфанными заболеваниями мало, но они есть и должны получать лечение, даже если оно стоит как шедевр мирового искусства.

В российском реестре орфанных заболеваний 269 пунктов. «Мировой» список редких заболеваний каждый год пополняется новыми диагнозами. Например, нейропатию Лебера, которая вызывает потерю зрения, с 90-х годов связывали с мутацией генов, расположенных в митохондриях. А в 2021 году ученые открыли ген, который находится в ядре клетки: его мутация дает похожую клиническую картину. С точки зрения генетики — это два отдельных заболевания с разными прогнозами и разным типом наследования.

Орфанное заболевание может затронуть любой орган или систему. В реестр включены патологии нервной и кровеносной систем, пороки развития и болезни мышц, расстройства обмена веществ и новообразования.

Прорывом в терапии редких болезней за последние годы стало создание препарата для генотерапии Zolgensma спинальной мышечной атрофии (СМА). За время испытаний у детей, получавших лекарство в доклинической стадии, не проявились признаки болезни. Однако действие препарата в перспективе десятилетий пока неизвестно.

80% орфанных болезней — генетические.

До 8 лет — на диагностику

Сейчас в России неонатальный скрининг — обследование ребенка сразу после рождения — включает в себя исследование на пять заболеваний: муковисцидоз, галактоземию, адреногенитальный синдром, врожденный гипотиреоз и фенилкетонурию. Это болезни, для которых уже существует эффективное лечение. С 2022 года планируется расширить список до 36 нозологий. Младенцев будут обследовать на СМА, первичные иммунодефициты и нарушения обмена веществ.

Преимплантационная диагностика — альтернатива пренатальной диагностике, к которой прибегают, если один из родителей болеет наследственным заболеванием или оба являются его носителями. Эмбрионы оплодотворяются в пробирке, а их клетки проверяют на наличие генетической «поломки». Во время ЭКО женщине подсаживают только здоровые эмбрионы.

С помощью технологии секвенирования нового поколения (NGS) и полногеномного секвенирования (WGS) можно за один анализ посмотреть сразу все гены человека или проводить целевое исследование конкретных участков генома. Однако о массовом обследовании населения речь пока не идет. Препятствие к широкому внедрению NGS — даже не стоимость исследования, а точность его интерпретации.

Большинство врачей поликлиник и больниц широкого профиля сталкиваются с орфанными заболеваниями раз в жизни или не сталкиваются вообще. Бывает, что, столкнувшись с редкой патологией, врач просто не «узнает» ее, так как симптомы болезни неспецифичны, и врачи недостаточно осведомлены об орфанных болезнях. Постановка диагноза иногда занимает до 8 лет, но столько времени есть не у всех пациентов — 30% детей с орфанными заболеваниями не доживают до пяти лет.

Благодаря некоммерческим организациям и фармацевтическим компаниям произошел сдвиг в этом направлении. Например, вебинары для врачей проводит [благотворительный фонд «МойМио»](https://mymiofond.ru/vracham/, оказывающий помощь детям с миодистрофией Дюшена. Фонд «Дети-бабочки», специализирующийся на буллезном эпидермолизе и ихтиозе, в 2021 году запустил проект Skiil for Skin, онлайн-академию проблем кожи. Всероссийское общество орфанных заболеваний проводит «Академию редких болезней». Портал «Помощь редким» предлагает базу знаний по орфанным заболеваниям, а также участие в обучающих и дискуссионных мероприятиях. Эти проекты рассчитаны на медицинских работников, сталкивающихся с редкими наследственными болезнями, пациентов и их родителей.

Эффективное лечение есть только для 5% орфанных заболеваний

Стоимость года лечения пациента с орфанным заболеванием в России доходит до 36 млн. рублей. На терапию за счет федерального бюджета могут рассчитывать пациенты с диагнозами, которые входят в программу высокозатратных нозологий (ВЗН). Лечение еще ряда заболеваний лежит на региональных бюджетах, они описаны в «Перечне 24».

Так как вылечить раз и навсегда редкие генетические болезни пока невозможно, действия врачей направлены на снятие симптомов и улучшение качества жизни пациентов. Чем раньше поставлен диагноз, тем эффективнее терапия.

Неожиданно, но лечебное питание — одна из основных стратегий терапии орфанных метаболических нарушений.

В больнице Дж. Хопкинса и Массачусетской Больнице провели пятилетнее исследование диетотерапии при туберозном склерозе. Это заболевание, связанное с мутацией в генах TSC1 и TSC2, поражает кожу, почки и вызывает изменения в коре головного мозга, что провоцирует спазмы и эпилепсию. В выборку попали 18 детей, медикаментозное лечение которых дало большое количество побочных эффектов. Через 6 месяцев кетогенной диеты у 11 пациентов количество приступов снизилось в 2 раза, у пятерых из них не было приступов 5 месяцев.

При фенилкетонурии, нарушении белкового обмена — возникает дефицит фермента, который ответственен за преобразования фенилаланина в тирозин. Из-за этого у больных фенилкетонурией нарушаются нейрокогнитивные функции, наблюдается дефицит роста, появляется экзема и гипопигментация. Таким пациентам запрещены продукты с высоким содержанием белка (молоко, мясо, рыба и яйца) и ограничены продукты с умеренным содержанием белка — картофель и крупы.

Диета при генетических заболеваниях — пожизненное ограничение. Оно дополняется непрерывным лечением препаратами, которые восполняют недостающие микроэлементы.

Ферментозаместительная терапия — еще одна ведущая тактика терапии при заболеваниях, связанных с нарушением обмена веществ. Ее смысл заключается в том, чтобы ввести в организм фермент, выработка которого нарушена из-за генных мутаций.

Например, в болезни Фабри виноваты мутации гена GLA, которые приводят к дефициту фермента α-галактозидаза А. Заболевание поражает кожу, нервную систему, почки, сердце и зрение. Эффективность ферментозаместительной терапии, по данным минздрава РФ, отмечена как минимум в 48 исследованиях.

У пациентов с болезнью Гоше нарушена активность фермента глюкоцереброзидазы, ген которого картирован на хромосоме 1q21. Известно более 300 мутаций, которые могут привести к заболеванию. У детей с болезнью Гоше (тип 1) — форма без неврологических нарушений — наблюдается увеличение печени и селезенки, частые кровотечения, костные боли и патологические переломы, задержка физического и полового развития. Главная цель терапии — уменьшение костных болей, восстановление функций пораженных органов. Пожизненная ферментозаместительная терапия купирует основные проявления заболевания.

Шапероны — это белки, которые помогают формированию структуры других белков. Шаперон для лечения болезни Гоше нашелся в лекарстве от кашля. Молекула Ambroxol hydrochloride может связываться с ферментом глюкоцереброзидазы, увеличивая его концентрацию и активность в лизосомах клеток.

Пилотное исследование при неврологической форме болезни Гоше (тип 3) показало, что высокие дозы лекарства от кашля были достаточно безопасны и эффективны: они проникали через гематоэнцефалический барьер и значительно повышали активность глюкоцереброзидазы. На фоне приема препарата у пациентов уменьшилось количество судорог и непроизвольных сокращений мышц, что отразилось на двигательной функции.

Еще одно редкое заболевание, от которого появилось лекарство — амавроз Лебера. Это дистрофия сетчатки, связанная с мутацией гена RPE65, которая приводит к слепоте. Препарат Luxturna уже одобрен в США для детей от года. И это первая одобренная генная терапия с прямым введением непосредственно в сетчатку. Аденовирусный вектор доставляет функционирующую копию поврежденного гена в клетки. После терапии клетки начинают вырабатывать белок, преобразующий свет в электрический сигнал, понятный мозгу.

На стадии доклинической разработки находятся препараты от гемофилии А и фенилкетонурии. Для доставки генной коррекции в этом случае ученые пробуют применить не вирусный вектор, а липидную наночастицу. Это позволит избежать осложнения в виде иммунного ответа на вирус.

С точки зрения генной терапии, проще разработать лекарства от заболеваний, локализованные в пределах одной ткани — печени, крови. Сложнее создать терапию для лечения болезней, поражающих нервную систему.

В 2019 году производители лекарства от СМА задались целью создать генную терапию для лечения ганглиозидоза-GM2. Это группа заболеваний, включающая в себя несколько синдромов. Из-за недостаточности фермента нарушается физическое развитие и страдает спинной и головной мозг. Больные дети теряют зрение, слух, развивается эпилепсия, паралич. Все варианты ганглиозидоза-GM2 — летальные еще в раннем детстве. Но надежда есть.

Исследователи предлагают использовать вирусный вектор нового поколения AAVhu68, который увеличит экспрессию белка не только в клетках-мишенях, но и в спинномозговой жидкости. Планируется, что такая терапия улучшит развитие детей с ганглиозидозом-GM2 и повысит выживаемость.

В 2020 году было зарегистрировано более 1000 испытаний генной терапии. 48 из них — исследования с использованием гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников.

Какое будущее у терапии генетических заболеваний

По мнению Екатерины Захаровой, главных прорывов в лечении редких болезней и стоит ждать именно из области генной терапии. Против создателей орфанных лекарств играет главная характеристика таких заболеваний — редкость. Пациентов мало, а значит сложно сформировать хорошую выборку, на которой проводить исследование. Это затягивает процесс создание препаратов, определение их эффективности и безопасности, увеличивает стоимость терапии.

Доктор медицинских наук предполагает, что в будущем будут регистрировать не отдельные препараты, а технологии и принципы работы. Уже на их основе будут создавать лекарства для отдельных болезней и конкретных пациентов.

Печальный пример, когда долгосрочные перспективы терапии не были известны и появились отсроченные последствия редактирования генома, есть в лечении иммунодефицитов. Ученые нашли способ редактировать поврежденный ген, но лечение затронуло область, активизирующую другой ген, связанный с возникновением лейкоза. Детей вылечили от иммунодефицита, но у них развился лейкоз.

По этой же причине во всем мире наложен запрет на редактирование генов у эмбрионов. Последствия такого вмешательства неясны и главный вопрос — что и как передастся потомству человека, чьи гены были отредактированы на эмбриональном этапе. Это полномасштабное вмешательство в эволюцию, которое пока для науки под запретом.

Иллюстрация: VadimVasenin / Depositphotos.com